Hämatologie / Onkologie (Pädiatrie)

Neue therapeutische Ziele und innovative Medikamentenlieferungen für pädiatrische solide Tumoren

Unser Ziel ist es, bestehende Therapien für solide Tumoren bei Kindern zu verbessern und neuartige Therapien zu entwickeln, mit besonderem Fokus auf Rhabdomyosarkom.

Die Behandlung von Tumoren bei Kindern muss bestimmte Bedürfnisse erfüllen, da Chemotherapeutika zu erheblichen Langzeitfolgen führen können. Ziel unserer Forschung ist es daher, bestehende Therapien zu optimieren, indem sie gezielt auf den Tumor gerichtet werden, und das normale Gewebe verschonen

In einer freundlichen und enthusiastischen Atmosphäre können wir auch auf die Zusammenarbeit mit DBMR-Massenspektrometrie, Durchflusszytometrie, Life Cell Imaging und Tiereinrichtungen zählen, die unsere Arbeit unterstützen.

Masterarbeit Projekte: Interessenten, bitte michele.bernasconi@dbmr.unibe.ch kontaktieren.

Gezielte Nanomedizin

MSc Dzhangar Dzhumashev, PhD Student

PD Dr. Michele Bernasconi: Project Co-Leiter

Prof. Dr. med Jochen Rössler: Projekt Leiter

Ein Weg zur Tumorakkumulation ist die Identifizierung von Molekülen, die spezifisch an Tumorzellen binden und so Therapeutika im Tumorgewebe konzentrieren können.

Wir entwickeln Peptide und Nanobodies, die spezifisch an das Rhabdomyosarkom, das häufigste Weichteilsarkom bei Kindern, binden. Wir haben die Technologie optimiert, um Liposomen mit diesen Molekülen zu dekorieren. Wir suchen jetzt nach den besten Molekülen und werden die optimalen Bedingungen für die Verabreichung von Chemotherapeutika in präklinischen Modellen schaffen.

Eine Strategie, die wir verfolgen, besteht darin, mit Chemotherapeutika beladene Nanopartikel mit Molekülen - krebsspezifischen Liganden - zu dekorieren, die die Tumorakkumulation fördern und die Toxizität für Patienten verringern. Wir entwickeln Ansätze, basierend auf zwei gut etablierten Technologien: Lipidnanopartikeln (Liposomen) und Silica-Nanoröhrchen. Liposomen sind kleine Lipidvesikel mit einer Größe von ungefähr 100 nm. Siliziumdioxid-Nanoröhren sind hohle Röhren mit einer Länge von 30 bis 300 nm und einem Innendurchmesser von 10 bis 20 nm. Sowohl Liposomen als auch Silica-Nanoröhren können mit Chemotherapeutika beladen werden. Wir kooperieren mit der Arbeitsgruppe von Prof. Jean-Olivier Durand am Institut Charles Gerhardt in Montpellier, der ein Experte für mesoporöse Silica-Nanoröhrchen ist.

Wir haben ein fluoreszenzbasiertes Screening von Peptiden und Nanobody-Liganden durchgeführt, gegen Rhabdomyosarkom, das häufigste pädiatrische Weichteilsarkom.

Wir haben die Technologie optimiert, um Nanopartikel mit diesen Molekülen zu dekorieren. Das effektivste Nanopartikeldesign, das die verbesserte Freisetzung zytotoxischer Verbindungen erlaubt, wird in präklinischen Modellen getestet.

Kooperationspartner: Prof. Paola Luciani, Departement für Chemie und Biochemie, Universität Bern; Dr. Frédérique Cunin, Dr. Jean-Olivier Durand Institut Charles Gerhardt Montpellier, Université de Montpellier, France; Dr. Institut des Biomolécules Max Mousseron, Faculté de Pharmacie, Université de Montpellier, France; Dr. Franck Perez, Dr. Sandrine Moutel, Institut Courie, Paris, France.

Funding: Berner Stiftung für krebskranke Kinder und Jugendliche; Phospholipid Research Center, Heidelberg, Germany

CAR T-Zelltherapien bei soliden Tumoren bei Kindern

MSc Andrea Timpanaro, PhD Student

Prof. Dr. med Jochen Rössler: Projekt Co-Leiter

PD Dr. Michele Bernasconi: Project Leiter

CAR T-Zellen sind manipulierte T-Zellen, die Chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren. CARs sind Fusionsproteine, die aus einer extrazellulären Antigen-Bindungskomponente, die Tumoroberflächenantigene erkennt, aus eine Transmembrandomäne und aus intrazelluläre Effektordomänen bestehen.

Die CAR-T-Zelltherapie ist einer der vielversprechendsten Ansätze gegen rezidivierten oder auf andere Weise unbehandelbaren Tumoren. Seit 2018 konzentriert sich unser Labor auf diese personalisierte Immuntherapie, um die normale Fähigkeit des Immunsystems des Patienten, den Tumor zu erkennen und anzugreifen zu verbessern. Die Untersuchung des Surfaceoms in soliden Tumoren ermöglicht die Auswahl spezifischer Targets. Wir haben das Surfaceom von Rhabdomyosarkom untersucht, um optimale Ziele für CAR-T-Zellen zu identifizieren. Wir führen In-vitro- und In-vivo-Experimente durch, um CAR T-Lymphozyten zu rüsten und effektiv gegen Rhabdomyosarkom einzusetzen.

Kooperationspartner: Prof. Scott McComb, Department of Biochemistry, Microbiology, and Immunology, Faculty of Medicine, University of Ottawa, Canada: Prof. Dr. med Robbie Majzner, Pediatric Hematology and Oncology, the Stanford University Medical Center, CA.

Funding: Berner Stiftung für krebskranke Kinder und Jugendliche

Mechanismen genomischer Instabilität bei kindlichen Tumoren

Dr. med. Mutlu Kartal-Kaess, Projektleiterin

Prof. Dr. med. Jochen Rössler, Co-Projektleiter

Klonale Hämatopoese: Bei der sogenannten klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential handelt es sich um das altersabhängige Auftreten von Mutationen bestimmter Gene in Blutzellen klinisch gesunder Erwachsener. Dieses Phänomen kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung hämatologischer Krebserkrankungen verbunden sein.

Während sie primär bei Erwachsenen gefunden und ausführlich beschrieben wurde, gibt es sehr wenige Angaben zur Häufigkeit der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential im Kindesalter, und es ist unklar, welche Auswirkungen z. B. Chemotherapien auf die Klonalität der Hämatopoese bei Kindern haben.

Als eines der schweizweit grössten autologen Stammzellzentren führen wir bei Kindern mit bestimmten soliden Tumoren wie etwa Neuroblastomen, Gliomen oder Ewing-Sarkomen autologe Stammzellsammlungen vor einer möglichen Hochdosis-Chemotherapie mit anschliessender Stammzell-Reinfusion durch. Im Rahmen dieses Projekts untersuchen wir gesammelte und nicht mehr benötigte Stammzellprodukte, um die Häufigkeit der klonalen Hämatopoese bei unseren chemotherapeutisch vorbehandelten pädiatrischen Patienten und ihre eventuellen Zusammenhänge mit anderen klinischen Faktoren zu untersuchen.

Kooperationspartner: Prof. Dr. Vera Ulrike Bacher, Dr. Naomi Porret, Core Genomic Facility, Inselspital Bern, Prof. Dr. Gabriela Baerlocher, Stammzell-Labor Inselspital Bern, Prof. Dr. Sabina Gallati, Institut für Humangenetik, Inselspital Bern

Die Rolle der Zentrosomen bei der hoch-hyperdiploiden akuten lymphoblastischen Leukämie: Die akute lymphoblastische Leukämie des Kindesalters (pALL) ist mit ca. 80% aller Leukämien im Alter zwischen 0-14 Jahren die häufigste Krebserkrankung des Kindes. Obwohl sich in den letzten Jahrzehnten die Heilungsraten dramatisch verbessert haben ist die ALL eine Hauptursache für Tumor-assoziierte Todesfälle bei Kindern. Circa 75% aller kindlichen ALLs haben rekurrente chromosomale Aberrationen, 25-30% haben eine erhöhte Anzahl an Chromosomen mit n=51-67, einen Zustand, den man als hoch-hyperdiploid (HHD) bezeichnet. Die Ursache dieses Phänomens ist noch nicht gut verstanden. Sequentielle Zugewinne an chromosomalem Material und chromosomale Instabilität sind Hauptmerkmale in der Entwicklung der HHD-ALL, wobei einer chromosomalen Instabilität häufig eine Amplifikation der Zentrosomen zugrunde liegt. Obwohl der kausale Zusammenhang zwischen der Zentrosomenamplifikation und Krebs noch nicht abschliessend geklärt ist zeigen aktuelle Studien, dass die Hemmung des Clustering der Zentrosomen (eines Mechanismus, durch den Tumorzellen eine Zentrosomenamplifikation kontrollieren, um ihr eigenes Überleben zu sichern) eine vielversprechende therapeutische Alternative sein könnte.

Anders als bei vielen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien ist die Rolle der Zentrosomen und ihrer Amplifikation bei der HHD-ALL noch nicht gut untersucht. Das Hauptziel dieses Projektes ist es, die Zentrosomen-(Patho)Biologie und die genetischen Charakteristika der HHD-ALL zu analysieren und zu verstehen.

Kooperationspartner: Prof. Dr. Alwin Krämer, Dr. Gabor Pajor, Klinische Kooperationseinheit Molekulare Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Deutschland; Prof. Dr. Jean-Pierre Bourquin, Universitäts-Kinderspital Zürich

Einfluss bestimmter Krebstherapien und chronischer Erkrankungen auf Emotionen und mentale Gesundheit

MSc Ivana Stojadinovic, PhD Studentin

Dr. med. Martina De Gaudenzi, Wissenschaftliche Mitarbeiterin

Dr. med. Mutlu Kartal-Kaess, Projektleiterin

EMOKid: Glucocorticoide (GC) in supranormalen Dosen werden seit den 50er Jahren erfolgreich in der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie und Hodgkin/Non-Hodgkin-Lymphom eingesetzt. Die Therapie mit Glucocorticoiden hat neben den positiven Effekten, welche man zur Behandlung der Erkrankung nutzt, auch Nebenwirkungen, u.a. auf das emotionale Erleben und das daraus resultierende Verhalten der behandelten Person. Die meisten Studien fokussieren sich auf Erwachsene, während nur eine kleine Anzahl an Studien bei Kindern vorläufige Folgerungen zulassen. Grundsätzlich gestaltet es sich als schwierig, die Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie von "normalen“ Stressreaktionen z.B. im Rahmen der Grunderkrankung abzugrenzen.

Wir untersuchen in unserer Studie «EMOKid» prospektiv mögliche Veränderungen der Emotionsregulation bei Kindern und Jugendlichen, welche im Rahmen ihrer Krebstherapie eine Glucocorticoidbehandlung über einen längeren Zeitraum verabreicht bekommen. Wir untersuchen die individuelle Variation der Patienten durch standardisierte Erfassung der GC-Nebenwirkungen auf die Emotionalität, neurokognitive Funktionen (z.B. Emotionserkennung, -inhibition, Gedächtnis), krankheitsassoziierte Lebensqualität, psychophysiologische und neuroendokrine Aktivität (mit Hilfe von standardisierten Fragebögen, Interviews und computergestützten Experimenten) sowohl während der Glucocorticoidtherapie als auch in der „cortisonfreien“ Phase (Within-Subject Design).

Kooperationspartner: Prof. Dr. Michael Kaess, PD Dr. Julian Koenig, Stefan Lerch, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und –psychotherapie der UPD Bern

HERMES: Bei Patienten mit Hämophilie A und B hat die Verfügbarkeit moderner Faktorersatzpräparate und die Einführung der prophylaktischen Heimbehandlung in den industrialisierten Ländern das klinische Outcome enorm verbessert. Mit steigender Lebenserwartung ist das Management der Komorbiditäten in den Fokus der umfassenden Behandlung gerückt. Obwohl sich die meisten Studien auf somatische Probleme und Komplikationen fokussieren gibt es eine zunehmende Anzahl an Berichten zu steigenden Prävalenzen auch psychischer Probleme bei Patienten mit Hämophilie. Es ist wenig bekannt über Faktoren, die die psychische Gesundheit bei dieser Erkrankung beeinflussen.

Das Ziel dieser Pilotstudie ist es, eine Schweiz-basierte multizentrische Querschnittsuntersuchung durchzuführen, die den Zusammenhang zwischen Hämophilie und psychischer Gesundheit in unterschiedlichen Altersgruppen erfasst (einschliesslich Lebensqualität und psychosozialer Funktion). Dabei werden mit Interviews und psychologischen Fragebögen der Einfluss des Alters auf evtl. Zusammenhänge zwischen Hämophilie und psychischer Gesundheit untersucht.  Diese Pilotstudie wird die Machbarkeit und Relevanz der Forschung zur psychischen Gesundheit bei Hämophilie zeigen und den Weg für weitere grössere und multizentrische Projekte ebnen.

Kooperationspartner: Prof. Dr. Johanna Kremer Hovinga, Department Hämatologie, Inselspital Bern, Prof. Dr. Michael Kaess, PD Dr. Julian Koenig, Stefan Lerch, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und –psychotherapie der UPD Bern

Funding: Research Grant des Swiss Hemophilia Networks (SHN) 2020

Gruppen-Mitglieder 7