Hämatologie / Onkologie (Pädiatrie)

Telomerlängen in der pädiatrischen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL)

Verschiedene maligne Zellen zeichnen sich durch im Vergleich zu normalen Zellen verkürzte Telomere und eine hohe Telomerase-Aktivität aus.
Telomere sind repetitive, nicht kodierende Nukleotidsequenzen an den Enden der Chromosomen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Zellreplikation, während der es zu ihrer Verkürzung kommt. Ein Ribonukleoprotein-Komplex, die sogenannte Telomerase führt eine Regeneration der Telomere nach Zellteilung herbei. Somit ist der Prozess der Zellproliferation abhängig von der Länge der Telomere und der Funktion der Telomerase. Eine hohe Telomerase-Aktivität erlaubt offenbar eine kontinuierliche Zellteilung.
Neuere klinische Studien wiesen antiproliferative Effekte durch gezielte Inhibition der Telomerase nach. Insbesondere konnten Baerlocher und Kollegen zeigen, dass der Einsatz des Telomerase-Inhibitors Imetelstat bei einer Mehrzahl von Patienten mit essentieller Thrombozythämie zu einer kompletten hämatologischen Remission führt.
Im Rahmen unseres geplanten Projekts, dessen Pilotphase durch „Grants-in-Aid“ des DBMR gefördert wird, möchten wir in der Abteilung für pädiatrische Hämatologie / Onkologie der Universitätsklinik für Kinderheilkunde, Inselspital, Universitätsspital Bern systematisch Telomerlängen aus peripherem Blut pädiatrischer Patienten mit ALL bestimmen. Für die Messungen planen wir den Einsatz der sogenannten Flow-FISH-Analyse. Diese äusserst differenzierte und sensitive Methode zur Telomerlängenmessung kombiniert die Technik der Durchflusszytometrie mit derjenigen der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und ermöglicht dadurch Bestimmungen in verschiedenen Zellsubpopulationen. Die Flow-FISH-Analyse ist am Inselspital, Universitätsspital Bern im Labor von Frau Professorin Gabriela Baerlocher etabliert und im Rahmen unserer Kooperation in dieser Studie zugänglich. Neben Telomerlängenbestimmungen im Rahmen der Initialdiagnostik sind in der Studie auch Verlaufsmessungen der Telomerlängen unter Therapie sowie parallel Bestimmungen der Telomeraseaktivität geplant. Die entsprechenden Ergebnisse liessen sich mit verschiedenen klinischen sowie laborchemischen Parametern wie etwa dem Therapieansprechen korrelieren.
Ein langfristiges Ziel ist die Untersuchung antiproliferativer und somit gezielterer therapeutischer Effekte durch medikamentöse Inhibition der Telomeraseaktivität bei pädiatrischen Patienten mit ALL.

Neue therapeutische Ziele und innovative Medikamentenlieferungen für pädiatrische solide Tumore

Unser Ziel ist es, bestehende Therapien zu verbessern und neuartige Therapien für pädiatrische solide Tumoren zu entwickeln, mit besonderem Fokus auf Rhabdomyosarkom.
Die Behandlung von Tumoren bei Kindern muss spezifische Bedürfnisse erfüllen, da Chemotherapeutika zu erheblichen Langzeitfolgen führen können. Es ist daher das Ziel unserer Forschung, bestehende Therapien zu optimieren, indem sie gezielt auf den Tumor gerichtet werden und so das normale Gewebe verschonen.
Eine Strategie besteht darin, mit Chemotherapeutika beladene Nanopartikel mit Molekülen zu dekorieren, die die Tumorakkumulation fördern. Wir entwickeln Ansätze basierend auf zwei gut etablierten Technologien: Liposomen und Silica-Nanoröhrchen. Liposomen sind kleine Lipidvesikel, ungefähr 100 nm gross. Silica-Nanoröhren sind Hohlröhren mit einer Länge von 30 bis 300 nm und einem Innendurchmesser von 10 bis 20 nm. Sowohl Liposomen als auch Siliciumdioxid-Nanoröhren können mit Chemotherapeutika beladen werden.
Ein Weg zur Tumorakkumulation ist die Identifizierung von Molekülen, die spezifisch an Tumorzellen binden und somit Therapeutika im Tumorgewebe konzentrieren können. Peptide oder Nanobodies, die spezifisch an Tumore binden, sind eine vielversprechende Möglichkeit. Wir werden Peptide oder Nanobodies entwickeln, die spezifisch an das Rhabdomyosarkom, das häufigste Weichteilsarkom bei Kindern, binden. Wir haben die Technologie optimiert, um Liposomen mit diesen Molekülen zu dekorieren. Wir suchen jetzt nach den besten Molekülen und werden die optimalen Bedingungen für die Verabreichung von Chemotherapeutika in präklinischen Modellen schaffen.

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